新合生物丨基于AI+mRNA技术开发肿瘤新抗原疫苗
2018 年，mRNA 疫苗技术的领导者之一 Drew Weissman 曾在 Nature Reviews Drug Discovery 发表论文。在这位具有前瞻性的科学家眼中，凭借高效、快速的开发能力以及低成本制造和安全递送等诸多潜能，mRNA 技术将引领疫苗科学进入新的时代。
新冠疫情中 mRNA 疫苗的优秀表现充分证实了该技术的可行性、安全性和有效性，同时也打造出了更多巨头公司。纵观国内，这一新兴领域已吸引数家企业下场角逐。
其中，深圳市新合生物医疗科技有限公司（以下简称 “新合生物”）致力于使用专有的 AI 赋能 RNA 创新药物技术平台，促进其基于 mRNA 技术的肿瘤新抗原疫苗、肿瘤微环境免疫调节剂、病毒疫苗等在研管线的研发进展。
新合生物联合创始人&CEO王弈博士表示：“当下新抗原疫苗在全球范围内都属于新兴治疗领域，新合生物自成立以来一直专注于肿瘤新抗原疫苗的研究，希望通过新兴技术攻克现有免疫疗法在实体瘤治疗方面的瓶颈。”
王弈毕业于美国卡耐基梅隆大学，美国哈佛大学医学院博士后，曾任哈佛大学 Dana Farber 癌症研究中心副研究员。迄今为止，王弈多次在 Nature Methods、PNAS 等顶尖期刊发表论文，其博士期间研发的靶向激发型光动力肿瘤疗法已在美国获批专利。
2021 年 12 月，新合生物宣布完成 5 亿元 A+ 轮融资。该轮融资由人保资本和著名投资人 & 新合生物联合创始人周亚辉联合领投，国管中心旗下顺禧基金、佳银基金、鼎晖投资和老股东跟投。
此轮融资主要用于进一步推动该公司在研管线的研发进展，同时持续优化人工智能平台和 RNA 技术平台的开发，完善 RNA 药物生产基地的建设，加速推进肿瘤创新药的临床及商业化进程。
大数据支持 AI 算法，新抗原预测准确率提升至 70% 以上
新冠疫情将 mRNA 技术推向了潮头。然而在此之前，研究人员就开始了对于使用该技术抗击肿瘤的持续探索。
随着近年来高通量测序技术、多组学大数据分析和人工智能算法的快速发展，肿瘤免疫治疗成为了临床医学的研究热点。这其中，基于新生抗原（Neoantigen，也称 “新抗原”）的肿瘤疫苗成为研究新宠。
长期从事免疫疫苗研究的王弈敏锐地察觉了肿瘤新抗原疫苗巨大的发展前景。2017 年，基于其在疫苗研发及 RNA 药物领域多年的研究积累，新合生物正式启动其在肿瘤新抗原疫苗方向的产品研发。
预测并识别新抗原是肿瘤疫苗研发的重要基础。新抗原是由癌细胞生长过程中的特异性突变发展而来，因此具有高度的肿瘤特异性及一定的个体特异性。基于高通量测序技术快速比较肿瘤细胞和正常细胞的 DNA 及 RNA 序列只是新抗原识别的第一步。在此之后，从众多复杂的突变序列及表达谱中精准筛选出可用的新抗原就需要依靠 AI 技术及生信算法的支持。
“并非所有突变都能够成为有效的靶点”，王弈介绍道，“优质的靶点不仅要出现在肿瘤细胞表面，还需要激发患者足够强的免疫系统反应。在实际预测中，仅有少量的突变会被提呈到肿瘤细胞表面成为新抗原。”
为解决这一难题，新合生物独立研发了自主知识产权的肿瘤新抗原预测系统 NeoCura AI ALPINE，并汇集大量数据作为靶点预测的算法基础。
“其中包括公开数据库，但是新抗原的公开数据本来就不多，因此大部分仍以公司内部采集的数据为主。” 据王弈介绍，为收集全面的多组学数据，新合生物已与数个科研院所及国内不同省市重点医疗机构达成合作，不断丰富样本采集渠道。
目前，新合生物已收集大量亚洲高频癌种数据，并发掘多个覆盖广泛的公共新抗原，远超美国 NCBI 肿瘤高通量测序数据库收集的对应癌种数据总量。
在此基础上，目前 NeoCura AI ALPINE 系统已将新抗原预测准确率提升至 70% 以上，对比国际新抗原预测联盟 TESLA 数据集上的公开数据，该平台的新抗原预测准确率提高了 30% 以上。
不仅如此，新合生物自成立初期便致力于建立覆盖 RNA 研发全流程的技术平台。王弈认为，“RNA 药物的研发工作需要以覆盖全流程的技术平台提供支持。”
相较于传统的疫苗平台，RNA 相关疗法最大的优势在于其快速流畅的早期研发及工艺优化进程，从而实现更短的研发和生产周期。这一点在新冠疫苗的研发上已经得到了充分的体现，其背后公司数十载的技术积累自然功不可没。Moderna 首席执行官 Stephane Bancel 曾说：“我们之所以能够仅用 63 天就实现从测序到注射首支人类疫苗的快速进展，是因为在过去十年中投入了超过 20 亿美元的资金。”
因此，除了新抗原预测系统，新合生物还建立起多个技术平台及算法平台，从最早期的核酸修饰，到序列优化，再到不同载体、以及递送系统的优化等，深入各个研发环节助力现有产品的研发进程及支持后续管线开发的延展性。
目前，包括多组学大数据采集分析平台、AI 生信靶点挖掘平台、全自动药物设计平台、RNA 药物平台、药物筛选验证平台在内，新合生物旗下的五大科学平台联动，正在共同推动 RNA 创新药物的临床研究。
技术带动管线，个体型、通用型双项产品同时推进
毫无疑问的是，对比于 Moderna 等国际企业，国内 RNA 药物研发技术尚在初期阶段，相关企业在药物平台、递送平台等技术领域仍有持续优化的空间。
迄今为止，新合生物团队规模已有近 200 人，近三分之二都是研发人员。其中汇集了来自肿瘤免疫治疗、人工智能、生物信息开发、分子生物及化学等诸多领域专家，分别负责技术平台开发、管线推进和生产相关工作。
从管线上看，该公司将首先致力于 mRNA 技术在药物研发上的应用。
目前，新合生物的个性化肿瘤疫苗已进入IIT阶段，分别在北京大学肿瘤医院、中国人民解放军总医院（301 医院）、郑州大学第一附属医院等多家医院开展临床研究，主要的适应症关注点在于国内较为高发、极具亚洲特色的泛癌种，从而探索肿瘤新抗原疫苗在中晚期肿瘤患者中的临床效果。
“新抗原的优势之一包括仅表达在肿瘤组织上，因此疫苗产生的免疫系统反应攻击具有高度的靶向性，降低了副作用。” 王弈补充道，“以当前获得的结果来看，已经取得了良好的安全性数据。”
值得注意的是，单一的肿瘤新抗原疫苗也不足以解决所有免疫治疗中面临的挑战，还包括肿瘤细胞的多重免疫逃逸机制、来自肿瘤微环境的干扰与抑制及肿瘤的浸润等问题。
对此，已有研究表明新抗原特异性 T 细胞表达出高水平的 PD-1 和 TIM3 受体，作为免疫反应的负调节因子。因此，将肿瘤新抗原疫苗与其他疗法联合使用已成为主流方案。
王弈解释道：“联合疗法能达到 1+1>2 的效果，而非同类型功能上的叠加。” 去年 10 月，新合生物已与信达生物达成战略合作，就个性化新抗原疫苗与信迪利单抗联合治疗肿瘤开展了临床研究。
个性化定制、泛癌种、毒副作用小、联用效果好是个性化肿瘤新抗原疫苗的优势所在。然而另一方面，其大规模广泛使用也受到制备周期及成本等的挑战。
为此，新合生物同时开发了通用型肿瘤新抗原疫苗管线。通过对患者进行快速的基因检测即可在数据库中检索适配的公共新抗原，一旦适配成功就可以直接进行治疗，不需要等待制备周期。相比之下，通用型疫苗的成本也会显著下降。据悉，新合生物在研的两款通用型新抗原疫苗都将陆续进入 IND 申报阶段。
除了快速将现有管线推向临床之外，王弈谈到，当前的肿瘤新抗原疫苗仍属于新兴治疗领域，与此同时，RNA 技术也尚未成熟。因此新合生物仍将持续扩展并革新其技术平台，从而让药物实现更好的靶向性、有效性以及安全性。
