王鑫教授团队发文揭示阿尔茨海默病和唐氏综合征治疗新靶点

近日，厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队在Science Advances上发表题为“Trisomy 21-induced Dysregulation of Microglial Homeostasis in Alzheimer’s Brains is Mediated by USP25”的研究成果，该研究揭示了治疗阿尔茨海默病和唐氏综合征新的治疗靶点，并且在小鼠模型上利用USP25小分子抑制剂成功地改善了阿尔茨海默病小鼠的认知功能，缓解了神经退行性病变的病理进程。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种最为常见的与记忆、认知能力退化相关的渐进性神经退行性疾病。2018年世界阿尔茨海默病报告显示，至2018年全球约有5000万人患有痴呆症，而这一数字到2050年将达到1.5亿人，每3秒就有一个人罹患痴呆；目前中国60岁以上人群的痴呆症总体患病率约为5.3%，60岁以上痴呆症患者总数约为1000-1500万人，其中60%为阿尔茨海默病。痴呆症患者数量的快速增长给经济社会可持续发展提出了严重的挑战。

唐氏综合征（Down’s syndrome, DS）是早发型阿尔茨海默病的一个重要风险因素，作为最常见的智力障碍遗传疾病，唐氏患者携带有第三条完整或部分的21号染色体。100%的唐氏患者在40岁左右就出现了类似阿尔茨海默病的神经病理表型，而60～75%的唐氏患者在60岁时发展出阿尔茨海默病的痴呆症状，比例远高于正常人群。但目前对于唐氏患者早发阿尔茨海默病的神经生物学机制仍不清楚，对于唐氏-阿尔茨海默（DS-AD）共患病机制的研究将为理解阿尔茨海默病致病机制和寻找新的治疗靶点提供线索。

该研究中，王鑫教授团队构建了一个新的DS-AD杂交小鼠模型（5×FAD;Dp16），发现21号染色体三拷贝会加剧AD的关键病理特征—小胶质细胞激活和神经炎症反应，于是研究团队将注意力聚焦到21号染色体编码的免疫相关基因上。其中，泛素特异性蛋白酶USP25作为白细胞介素IL17介导的信号通路和炎症反应的负调控因子，在先天免疫过程中发挥重要调控作用。此外，USP25缺陷会抑制干扰素调控因子IRF3转录活性，从而减少I-型干扰素IFNs的产生，但USP25在中枢神经系统中的功能未见报道。研究团队发现USP25在唐氏患者和唐氏模型小鼠Dp16脑中表达水平均显著增加，且在小胶质细胞中高表达，提示其可能参与神经炎症的发生发展。

研究团队构建了人工细菌染色体（Bacterial artificial chromosome，BAC）-Tg-USP25转基因小鼠，将BAC-Tg-USP25与AD模型小鼠5×FAD杂交，发现过表达USP25会导致5×FAD小鼠脑中小胶质细胞激活，加重5×FAD小鼠突触功能和认知缺陷；而敲除Usp25基因则可以减轻小胶质细胞激活和神经炎症，逆转5×FAD小鼠的突触功能和认知缺陷。从机制上，研究团队发现USP25介导WDFY1和ATP6V0C的去泛素化修饰，从而减少小胶质细胞炎症因子释放及突触吞噬。

泛素特异性蛋白酶USP25调控阿尔茨海默病小胶质细胞稳态

最后，研究团队发现了一种USP25的小分子抑制剂，该小分子化合物表现出良好的血脑屏障透过性。长期给药小鼠未表现出明显的毒性反应，但显著减轻 5×FAD小鼠脑中小胶质细胞激活和神经炎症反应，逆转5×FAD小鼠的突触和认知功能缺陷。该研究通过遗传学和药理学方法证明了21-三体与阿尔茨海默病中小胶质细胞激活和神经炎症的关联性，指出USP25可能作为阿尔茨海默病和唐氏综合征潜在的治疗靶点。

该研究工作由王鑫教授指导完成，厦门大学医学院助理教授郑秋阳和博士生李桂林完成主要实验工作，王世华、朱琳、高月、邓青芳、张洪峰、张丽珊、吴美玲、狄安洁参与了部分研究工作。厦门大学医学院许华曦、赵颖俊和孙灏教授在研究过程中给予大力帮助和支持，清华大学董晨教授提供了Usp25基因敲除小鼠，厦门大学附属妇女儿童医院周裕林教授和郑良楷博士帮助收集了脑组织样品。该研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门大学校长基金的资助和支持。

王鑫，厦门大学医学院神经科学研究所教授、博士生导师，国家自然科学基金优青项目获得者（2018年），福建省“闽江学者”特聘教授，厦门市首届杰出青年人才，2010年获得美国阿尔茨海默病协会青年学者奖 （Young Scholar Award of Alzheimer's Association）。王鑫教授课题组主要致力于神经系统疾病的致病机理和药物靶点探索。近年在Nature Medicine、Science Advances、PloS Biology等国际知名学术期刊发表研究论文20余篇。